Istoria acestei instituţii de învăţământ începe în anul 1900, odată cu debutul construcţiei clădirii în stil secesionist, din Târgu Mureş, str.Mihai Viteazul nr.17. Construcţia propriu-zisă durează şapte ani, cuprinzând perioada 1900-1907, după cum reiese din raportul general despre starea învăţământului, încheiat în anul şcolar 1931- 1932. Actuala clădire în care funcționează Colegiul Naţional „Unirea” din str. Mihai Viteazul nr.17 a fost construită între anii 1903-1905, iar în anul 1908 a fost dată în folosință clădirea din str. Mihai Viteazul nr.15. Începând din anul 1907 în clădirea actuală îşi desfăşoară activitatea didactică – Gimnaziul Romano – Catolic – şcoală de băieţi, având ca limbi de predare limba română şi limba maghiară.
Actul de înființare al școlii cu predare în limba română datează din 13 octombrie 1919 iar în anul 1923 a fost luată în primire clădirea Școlii Superioare Comerț, aspect specificat într- un document din arhive (1932), ca un răspuns datorat marelui act al Unirii de la 1 Decembrie 1918. Anii şcolari 1924-1930 aduc prefaceri importante şi o evoluţie asecendentă. Liceul de fete funcţiona deja cu 8 clase şi două divizionare la secţia română şi două la secţia maghiară, având un număr de 16 profesori la secţia română şi 8 profesori la secţia maghiară.În anul şcolar 1925-1926 funcţionează cu trei clase divizionare, mărindu-se treptat numărul claselor, încât la sărbătorirea a 10 ani de la înfiinţare erau 12 clase cu un număr de 352 de eleve, din care 216 eleve la cursul inferior, 136 la cursul superior şi 61 de eleve înscrise la cursurile particulare. La Liceul de Fete „Unirea”, nume care este legat de actul istoric din anul 1918 care a dus la realizarea României Mari, studiau eleve din oraș dar și din alte localități (Bacău, București, Constanța) sau chiar eleve de origine română din străinătate (SUA, Albania), numărul elevelor fiind în anul școlar 1937-1938 de 509.
După declanşarea celui de-al doilea Război Mondial, între anii 1940-1944 liceul şi-a întrerupt activitatea într-o perioadă de puternice transformări sociale.
După terminarea războiului a reînceput funcţionarea liceului (1945-1946), sub denumirea simbolică de Liceul de fete „Unirea”. Mai mult ca niciodată denumirea liceului devenea expresia unui ideal, a unui spirit „unirist” ce avea să asigure continuitatea şi să fie călăuzitor pentru prefacerile luminoase de mai târziu.
Din anul şcolar 1946-1947 liceul a funcţionat cu 656 de eleve distribuite în 18 săli de clase, cu 2 secţii: literară şi ştiinţifică. Peste 145 de eleve din zonele limitrofe şi din ţară erau înscrise, figurând şi în internatul şcolii, alături de 20 de eleve refugiate din Basarabia şi din Bucovina de Nord (5 eleve din Cernăuţi, 5 din Bălţi, 3 din Cahul, o elevă din Tighina şi o elevă din Cetatea Albă). Din 1948 liceul a primit numele de Liceul de Fete Nr.1, iar din 1954, Şcoala Medie de Fete, Nr.3. Ideea de unitate a devenit filonul călăuzitor al prefacerilor luminoase care au marcat existenţa acestui lăcaş de învăţământ. Din anul 1960, sub sentimentul unic al statorniciei şi al unităţii, se revine la denumirea de Liceul de Fete „Unirea”, recâştigându-se istoric, dar şi valoric, dimensiunea identitară a şcolii.
Data de 25 mai 2000 este semnificativă pentru devenirea şcolii, deoarece marchează momentul obţinereii titulaturii de „Unitate şcolară reprezentativă a judeţului Mureş” creând premisele acordării denumirii de Colegiul Naţional „Unirea”, eveniment ce avea să statueze un destin împlinit. Placa de marmură cu denumirea colegiului fixa în memoria zidurilor şi în sufletele elevilor şi ale profesorilor viitorul unei instutiţii de prestigiu.